Výzkum bioterapeutik představuje slibný přístup k léčbě závažných onemocnění. Hlavní složkou jsou biologické látky jako například proteiny, které jsou upraveny tak, aby se zaměřily na konkrétní aspekty nemoci. Významný přínos v této oblasti hlavně pro léčbu cévní mozkové příhody učinil tým Josefa Šivice z CIIRC ČVUT, zejména vědci Anton a Roman Bushuievovi, ve spolupráci s týmem Stanislava Mazurenka z Loschmidtových laboratoří Masarykovy univerzity (MU) a Mezinárodního centra klinického výzkumu (ICRC) a týmem Tomáše Pluskala z Ústavu organické chemie a biochemie (ÚOCHB) AV ČR. Jejich nová metoda s názvem PPIformer využívá strojové učení pro efektivnější návrh proteinů s vylepšenými interakčními vlastnostmi, čímž se otevírá cesta pro výrazné urychlení vývoje nových léků proti mozkové mrtvici i pro léčbu dalších onemocnění. Výsledky výzkumu vědci prezentovali na jedné z nejvýznamnějších světových konferencí strojového učení ICLR 2024 začátkem května ve Vídni.
![](https://www.ciirc.cvut.cz/wp-content/uploads/2024/05/ICLR_Vedci-CVUT-prezentuji-novou-metodu-ve-Vidni-300x225.jpg)
![](https://www.ciirc.cvut.cz/wp-content/uploads/2024/05/ICLR_prezentace-Anton-Bushuiev-300x225.jpg)
Bioterapeutika na rozdíl od tradičních léků mohou spolupracovat s imunitním systémem nebo jinými biologickými procesy, a tím rozpoznat a léčit nemoc. Jsou jimi často enzymy, protilátky nebo dokonce buňky, které ale vyžadují úpravu pro zlepšení biologické účinnosti a stability.
Vědci se zaměřili na vývoj vylepšené verze proteinu stafylokinázy, který se již osvědčil při rozpouštění krevních sraženin v trombolytických léčivech podávaných při mozkové mrtvici. Mrtvice může mít závažné a dlouhodobé následky, včetně ochrnutí, problémů s řečí a jazykem, ztráty paměti a emočních potíží. Její dopady se mohou značně lišit v závislosti na závažnosti mrtvice a rychlosti poskytnuté léčby. Široké klinické použití stafylokinázy je ale v současné době limitované její slabou interakcí s plazminem, proteinem přítomným v lidské krvi.
„Zaměřili jsme se na vylepšení stafylokinázy pomocí výměny jejích specifických stavebních kamenů – aminokyselin, které jsou zodpovědné za tyto interakce,” vysvětluje Josef Šivic z CIIRC ČVUT a dodává: „Abychom identifikovali aminokyseliny nejvhodnější pro taková nahrazení, natrénovali jsme výpočetní neuronový model, který je schopen se učit z velkého množství příkladů, podobně jako je to již běžné v jiných oborech, například při zpracování přirozeného jazyka systémy jakou jsou ChatGPT. Systém dokáže předpovídat účinek takové změny, tedy jak změny v aminokyselinách následně ovlivní interakce mezi proteiny.”
![](https://www.ciirc.cvut.cz/wp-content/uploads/2024/05/02_Interakce-stafylokinazy-s-proteinem-plazminem-300x169.png)
Existují miliony možných způsobů, jak modifikovat aminokyseliny bílkovin. “Tradiční způsob nalezení těch nejvhodnějších úprav pro zlepšení interakce léčiva by vyžadoval rozsáhlé a časově náročné experimenty,” upozorňuje Tomáš Pluskal z ÚOCHB AVČR. Identifikace těchto záměn aminokyselin má velký praktický význam i pro další úlohy související s interakcí proteinů, například pro návrh nových vakcín a biosenzorů.
Navržená metoda nazvaná PPIformer umožňuje předpovídat účinky aminokyselinových záměn na protein-proteinové interakce (PPI) ve zlomku sekundy. Metoda PPIformer je založena na strojovém učení, které implementuje takzvané „self-supervised“ učení, kdy je model schopen sám se učit z dat bez nutnosti dalších anotací.
„To znamená, že PPIformer nevyžaduje nákladné a časově náročné laboratorní experimenty. Místo toho se spoléhá na námi nově shromážděný a v současnosti největší soubor dat protein-proteinových interakcí, získaných z veřejně dostupných struktur proteinů,” objasňuje Stanislav Mazurenko z Loschmidtových laboratoří MU.
![](https://www.ciirc.cvut.cz/wp-content/uploads/2024/05/03_Ilustrace-navrzene-metody-PPIformer-300x113.png)
PPIformer byl nejprve trénován na předpovídání aminokyselin zamaskovaných ve známých strukturách protein-proteinových interakcí. Princip je podobný jako u rozsáhlých jazykových modelů, např. ChatGPT, které jsou trénovány na předpovídání slov ve větách.
„Po učení z milionů automaticky vytvořených trénovacích příkladů maskovaných aminokyselin byl model dotrénován na malé datové sadě obsahující substituce aminokyselin anotovaných na základě laboratorně naměřených dat,“ říká doktorand a hlavní autor metody Anton Bushuiev z CIIRC ČVUT.
Vyvinutá metoda, popsaná v článku „Learning to design protein-protein interactions with enhanced generalization”, prokázala vysoký potenciál při identifikaci příznivých mutací ve stafylokináze a také v lidské protilátce proti koronaviru SARS-CoV-2.
Návrhy vylepšené stafylokinázy jsou v současné době experimentálně ověřovány v Loschmidtových laboratořích MU a v Mezinárodním centru klinického výzkumu Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a Lékařské fakulty MU. Dále bude tým ve spolupráci s Mezinárodním centrem pro výzkum neurodegenerativních poruch (INDRC) rozšiřovat tento přístup na biomolekuly, které se podílejí na neurodegenerativních onemocněních.
![](https://www.ciirc.cvut.cz/wp-content/uploads/2024/05/Boxy-se-vzorky-vylepsenych-variant-stafylokinazy-300x225.jpg)
Nově vyvinutá metoda strojového učení byla přijata na konferenci ICLR 2024 (The Twelfth International Conference on Learning Representations). ICLR je jednou ze tří nejdůležitějších konferencí v oblasti strojového učení (spolu s konferencemi NeurIPS a ICML) a podle Google Scholar patří mezi deset nejvlivnějších časopisů a konferencí ve všech oblastech vědy.
Odborný článek: A. Bushuiev, R. Bushuiev, P. Kouba, A. Filkin, M. Gabrielova, M. Gabriel, J. Sedlar, T. Pluskal, J. Damborsky, S. Mazurenko, J. Sivic, Learning to design protein-protein interactions with enhanced generalization, International Conference on Learning Representations (ICLR), 2024. https://doi.org/10.48550/arXiv.2310.18515
[…] Read more here. […]
Comments are closed.